Nasenspray mit Budesonid / Bacitracin

[Adler-Apo]

Hallo,

das folgende Nasenspray macht uns Probleme:

Budesonid               100mg
Bacitracin              400mg
Hydroxyethylcellulose  1000mg
Polysorbat 80           400mg
Isoton. NaCl o,9%      97,95g

Für Budesonid finde ich keinerlei Angaben zur Konzentration (FAM 64 bis 128mg/100ml), wie stelle ich am besten den pH-Wert auf 4-5 (für Budesonid) ein (Bacitracin 4-7)? Womit könnte ich hier konservieren, evtl. Kaliumsorbat, und wenn, in welcher Konzentration?

Im Voraus vielen Dank!

[Wolf]

Die Konzentration von Budesonid von o,1 % ist normal. Den pH unter 5 können Sie mit dem Citrat-Puffer (pH 4,2) aus NRF-Vorschrift 11.37. einstellen. In diesem Milieu wirkt noch das Kaliumsorbat, das Sie dem Citrat-Puffer direkt hinzugeben können. Allerdings muss hierbei eine bestimmte Reihenfolge eingehalten werden. Die Citronensäure darf erst ganz zum Schluss dazu gegeben werden.
Die fertige Lösung sollte in 10 ml Kunststoff-Sprühflaschen mit Olivenansatz oder in Glasflaschen mit Dosiersprayaufsatz abgefüllt werden. 9 Stück werden tiefgekühlt, 1 bei Raumtemperatur gelagert. Letzteres ist nur 1 Woche haltbar.

MfG
Gerd Wolf

[BiFi75]

Wieso ist das fertige Nasenspray denn nur 1 Woche haltbar? Es ist doch konserviert und damit in Pipette/Quetschflasche  2 Wochen umd in Pumpzerstäuberflasche sogar 6 Monate ??
Unser HNO schreibt ja eine Nasenemulsion auf, die wir auch mit Kaliumsorbat konservieren. Im NRF steht \"cave nasalia\"   :huh: Könnte das am ph-Wert liegen? 4-5 ist ja nicht grad physiologisch. Manche Kunden jammern auch, dass es brennt. Könnte doch auch ph-Wert liegen, oder?

[Wolf]

Die Frage ist berechtigt. Ich vergaß zu betonen, dass die Empfehlung für die Aufbewahrung und Anwendung für eine unkonservierte Ausführung gilt.
Vom pH - Wert ist diese Rezeptur sowieso als problematisch anzusehen. Budesonid ist nur bei pH < 5 stabil, Bacitracin eher bei > pH 5. Im Grunde macht man hier einen Spagat. Auf diesem Hintergrund, also aus reinen Stabilitätsgründen, wäre eine kühle Lagerung, vielleicht nicht unbedingt eine Tiefkühlung, dennoch von Vorteil.
Wenn die Nasenschleimhaut entzündet sein sollte, werden im Allgemeinen saure pH-Werte nur schlecht vertragen. Daher sind die von Ihnen geschilderten Klagen von Patienten gut zu erklären.

MfG
Gerd Wolf

[Adler-Apo]

Danke! Gut, daß es dieses Forum gibt (und Sie, lieber Herr Wolf, sowieso)!

[Adler-Apo]

Hallo,

ich sehe gerade, daß im NRF bei Nasentropfen Citratpuffer als ziliartoxisch bezeichnet wird. In Budes Nasenspray wird Salzsäure als pH-Einstellungsmittel verwendet. Wäre das nicht besser geeignet? Wie sieht es mit dem Kaliumsorbat aus, die Konzentration wird bei Ziegler mit 0,07-0,3% angegeben, reichen denn 0,07% aus?

Im voraus vielen Dank!

[Kuplent]

Aus der ABDA-Datenbank ist die Menge des verwendeten Kaliumsorbats bei Budes Hexal ersichtlich.
Budes Hexal NS hat übrigens einen pH zwischen 4-5. Würde versuchen den pH genau auf 5 (wegen des noch verwendeten Bacitracins) einzustellen. Aber nicht puffern.

Schöne Grüße

[Wolf]

Hallo liebe Adler-Apotheke,

zunächst danke für die \"Blumen\".
Die optimale Konservierungsmittel - Mischung in Bezug auf Sorbinsäure und Kaliumsorbat sieht folgendermaßen aus:

Sorbinsäure o,o5 %  +   Kaliumsorbat o,o7 %

Da Sorbinsäure sehr schwer wasserlöslich ist, wählt man auch folgende Kombination aus:

Citronensäure  o,o7 %   +   Kaliumsorbat o,14 %

Die Citronensäure setzt dann aus dem Kaliumsorbat eine gewisse Menge Sorbinsäure frei, so dass letztendlich wieder eine Mischung von Sorbinsäure und Kaliumsorbat vorliegt.
Findet man in einem System (flüssig oder halbfest) bereits einen leicht sauren pH vor, so genügt es, nur o,14 % Kaliumsorbat hinzu zu fügen.

Können Sie mir die genaue Stelle nennen, wo steht genau, dass ein Citrat-Puffer ziliartoxisch wirkt? Vielleicht brauche ich auch nur eine neue Brille oder Sie leihen mir einmal Ihre Brille!? Vielleicht hat meine Sehkraft auch  im Angesicht des bevorstehenden Wochenendes etwas gelitten.

Ich wünsche Ihnen ein sonniges Wochenende ohne Rezepturprobleme.
Gerd Wolf

[Kuplent]

Hallo Herr Dr. Wolf,

da Citronensäure/Natriumcitrat in einigen Fertig-AM Nasensprays mit Xylometazolin (pH so um die 5,5) Verwendung findet, kannn ich mir die Ziliartoxizität auch nicht recht vorstellen. Trotzdem halte ich es für nicht ratsam auf unphysiologische pH-Werte zu puffern. Damit wird die Nase sicher mehr zu kämpfen haben als mit einer reinen pH-Einstellung, die schneller kompensiert werden kann.

Schöne Grüße

[Wolf]

Hallo Herr Kuplent,

im Grunde sprechen Sie hier einen Zielkonflikt an: Stabilität des Wirkstoffs gegen physiologische Verträglichkeit.
Budesonid erforderte von der Stabilität her einen pH von < 5 und somit die Aufrechterhaltung dieses Milieus mit einem entsprechenden Puffer. Richtig aber ist auch, dass dieser pH nicht dem physiologischen pH der Haut von 5,5 entspricht.
Einen solchen Zielkonflikt gibt es z.B. auch bei der NRF - Vorschrift 11.37. Das Stabilitätsoptimum von Betamethason-17-valerat liegt bei pH 3,5. Eine entzündete Haut würde einen solchen pH kaum vertragen können und ihn mit weiteren Irritationen quittieren. Deshalb hat man hier mit Blick auf eine bessere Verträglichkeit einen Kompromiß geschlossen und einen Puffer in Form des Citrat-Puffers mit einem pH von 4,2 ausgesucht.
Wenn man jedoch eher die Betonung auf die Hautverträglichkeit legen würde, ginge das zwangsläufig zu Lasten der Stabilität des jeweiligen Wirkstoffs.

Also: es ist schwierig und es bleibt schwierig, hier eine \"Ideallinie\" zu finden.

In diesem Sinne eine schönes Wochenende.
Gerd Wolf

[Adler-Apo]

Lieber Herr Wolf,


da ich ein paar freie Tage (mit tollem Wetter!) hatte, erst jetzt die Antwort:

Ich würde Ihnen ja gerne meine Brille leihen, wäre dann allerdings so lange arbeitsunfähig... B)

Aber jetzt mal im Ernst:

Dieser Hinweis steht im NRF 2012/2 I 13.2.1 (Wässrige Nasentropfen und flüssige Nasensprays):

\"Wegen der begrenzten Kompensationsmöglichkeit durch die Nasenschleimhaut dürfen Nasentropfen und -sprays nur schwach gepuffert sein, insbesondere dann, wenn ihr pH vom physiologischen Wert abweicht. Bei Bedarf soll der pH-Wert deshalb nur eingestellt und nicht gepuffert werden. Geeignet sind vor allem Phosphate (vergleiche Vorschrift 8.2., Natriumchlorid-Nasenspray 0,9 oder 1,5 % / Natriumchlorid-Nasentropfen 0,9 oder 1,5 %) und Trometamol. Wegen ziliartoxischer Effekte sollen Citratpuffer nicht verwendet werden (9). Die früher übliche und unter anderem in Augentropfen noch zulässige Borsäure und ihre Salze sind ebenfalls schlecht verträglich, in Nasalia aber ohnehin verboten\"

Wir haben jetzt mit Kaliumsorbat (0,12/100,0) konserviert (wie in Budes Nasenspray) und den pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 5,0 eingestellt (ebenso wie in Budes), da der Patient sein Nasenspray jetzt endlich haben wollte. Bei der großen Menge ging das gut. Wir haben auch die Stoffe in Lösung gebracht (nicht so einfach) und das fertige Nasenspray überzeugte zumindest vom Aussehen her  :whistle:
Daß das Ganze ein Spagat ist, ist uns klar, aber wir hoffen, keinen allzu großen Fehler begangen zu haben. Wenn das in einem FAM ok ist, wo die Haltbarkeit 24 Monate beträgt und sie bei uns nur 6 Monate beträgt, hoffen wir das Beste!

Nochmals vielen Dank Ihnen und Herrn Kuplent, in solchen Fällen stoßen wir sonst schnell an unsere Grenzen

Ihr Adler-Apo-Team